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La présente invention concerne de nouveaux composés
antibiotiques et des procédés de préparation de ces sub-
stances. De manière plus particulière, l'invention concer-
ne des composés antibiotiques que l'on peut obtenir par la fermentation d'organismes du genre Streptomyces.
Suivant l'un de ses caractéristiques, la présente in-
vention a pour objet une nouvelle classe de substances que la demanderesse a appelé Antibiotiques S541 et que l'
on peut préparer en faisant croltre une souche d'un micro-
organisme non encore antérieurement décrite, dans des con-
ditions réglées. Les Antibiotiques S541 possèdent une ac-
tivité antibiotique et, plus particulièrement, une acti-
vité anti-endoparasite, anti-ectoparasite, antifongique, insecticide, nématocide et acaricide et leur utilisation pour l'agriculture, l'horticulture, la santé animale et humaine, présente un intérêt spécial. On peut également employer les composés à titre d'intermédiaires pour la préparation d'autres composés actifs. On peut obtenir les
substances par fermentation et les récupérer sous une for-
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me sensiblement pure de la manière décrite dans le pré-
sent mémoire.
Les Antibiotiques S541 constituent un groupe de com-
posés apparentés répondant à la formule partielle (I): OH
C3 CCH3
0-_50F
%%%%12 18 912 H
OH _ OH CH3 H isCH3 H
26 CH3
I g, L,- (
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Six composés répondant à la formule partielle (II)
seront décrits de manière plus particulière dans la sui-
te du présent mémoire. La présente invention concerne
les composés qui répondent aux formules partielles sus-
mentionnées, tant individuellement qu'en combinaison. Pour certaines utilisations, par exemple en agriculture ou en horticulture, ou en médecine vétérinaire, il peut encore se révéler commode d'utiliser les Antibiotiques S541 sans séparation en leurs composants individuels, mais, à d' autres fins, par exemple en médecine humaine, il peut
être préférable de faire appel aux composés individuels.
La portée de la présente invention s'étend par conséquent
aussi à un composé suivant l'invention lorsqu'il se trou-
ve en mélange à au moins un autre composé suivant l'in-
vention, comme aussi aux composés individuels, par exem-
ple, sous forme sensiblement pure, ou sensiblement en l'
absence d'autres substances du type des macrolides.
Les Antibiotiques S541 tels qu'initialement isolés,
peuvent être aisément séparés par chromatographie sur si-
lice de la manière décrite dans la suite du présent mé-
moire, en deux composants possédant une activité antibio-
tique, par exemple anthelmintique et qui éteignent la fluorescence U.V. à 254 nm. Le composant I se caractérise
par une valeur Rf qui fluctue de 0,70 à 0,75 et le compo-
sant II se caractérise par une valeur Rf qui fluctue de
0,39 à 0,46, les valeurs Rf étant déterminées par chroma-
tographie en couche mince sur des plaques de silice 60 Merck 5735, en procédant à l'élution avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (3: 1). Les composants I et II (dans lesquels R2 représente respectivement -CH3 et -H) des Antibiotiques S541 forment une caractéristique
supplémentaire de la présente invention.
Les composants I et II peuvent eux-mêmes être davan-
vantage purifiés et ont engendré 6 composés de la formule
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partielle (I) possédant une activité antibiotique, par exemple anthelmintique. Par conséquent, suivant une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet des composés de la formule générale (III): OH
10.,,CH3
''>CH
0 < (III)
i..,R CH3' OR2 dans laquelle R1 représente un radical méthyle, éthyle ou isopropyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou le
radical méthyle.
La demanderesse a appelé les 6 composés de la formu-
le (III) facteur A (R1 = isopropyle, R2 = hydrogène), fac-
teur B (R1 = méthyle, R2 = méthyle), facteur C (R1 = mé-
thyle, R2 = hydrogène), facteur D (R1 = éthyle, R2 = hy-
drogène), facteur E (R1 = éthyle, R2 = méthyle) et fac-
teur F (R1 = isopropyle, R2 = méthyle). On préfère tout particulièrement les facteurs A et C.
On obtient les facteurs B, E et F à partir du compo-
sant I, alors que les facteurs A, C et D s'obtiennent à par-
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tir du composant II.
Les composés conformes à la présente invention pos-
sèdent une activité antibiotique, par exemple une activi-
té anthelmintique, plus particulièrement contre des né-
matodes et, plus spécialement, une activité anti-endopa-
rasite et anti-ectoparasite. Plus généralement, les compo-
sés sont intéressants pour combattre des parasites tels
que les ectoparasites et les endoparasites. Les ectopara-
sites et les endoparasites infectent les êtres humains et
toute une série d'animaux et prévalent tout particulière-
ment chez les animaux des fermes, comme les porcs, les
moutons, le bétail, les chèvres et la volaille, les che-
vaux et les animaux domestiques, comme les chiens et les chats. L'infection du cheptel vivant par des parasites, conduisant à une anémie, une malnutrition et une perte de
poids, est une cause majeure d'une important perte écono-
mique de par le monde.
A titre d'exemples de genres d'endoparasites qui in-
fectent les animaux précités et/ou les êtres humains, on peut citer les suivants: Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Necator, Nematodirus, Nematospiroides, Nippostronylus, OesophaQostomum, Ostertaia,, Oxyuris, Parascaris, Stronqylus, Strongyloides, Sypacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, and Uncinaria.
A titre d'exemples d'ectoparasites infectant les ani-
maux et/ou les êtres humains, on peut citer des ectopara-
sites du type des arthropodes, comme les insectes à mor-
sures, la lucilie, les puces, les poux, les mites, les
insectes suceurs, les tiques et d'autres insectes nuisi-
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bles diptères.
A titre d'exemples de genres d'ectoparasites qui infectent les animaux et/ou les êtres humains, on peut citer ceux qui suivent: Ambylomma, Boophilus, Coroptes, Culliphore, Damodex, Damolinia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyalomma, Linoqnathus, Lucilia, Melophyqus, Oestrus, Psorergates,
Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes and Stomoxys.
Les composés suivant la présente invention se sont révélés être efficaces, tant in vitro qu'in vivo, contre toute une gamme d'endoparasites et d'ectoparasites. De manière plus particulière, la demanderesse a constaté
que les composés conformes à la présente invention étai-
ent actifs contre des nématodes parasites, tels que ceux
qui suivent: Haemonchus contortus, Ostertagia circumcinc-
ta, Trichostrongvlus colubiformis, Dictyocaulus vivipa-
ris, Cooperia oncophera, Ostertagia ostertagi et Nippos-
trongylus braziliensis, ainsi que des mites parasites,
comme Sarcoptes sp. et Psoroptes sp.
Les composés conformes à la présente invention sont par conséquent intéressants pour le traitement des animaux
et des êtres humains présentant des infections endoparasi-
tiques et/ou ectoparasitiques.
L'espèce du parasite varie en fonction de l'hôte et du site ou endroit prédominant de l'infection. Ainsi, par exemple, les organismes nuisibles Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta et Trichostrongylus colubiformis
infectent généralement les moutons et se logent, de ma-
nière prédominante,dans l'estomac et l'intestin grêle, tandis que Dictyocaulus viviparus, Cooperia oncophora et Ostertagia ostertagi infectent généralement le bétail et se logent de manière, prédominante, dans les poumons, les
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intestins ou l'estomac respectivement.
Au surplus, on a constaté que les composés suivant
la présente invention possédaient une activité antifongi-
que, par exemple, contre des souches de Candida sp. com-
me Candida albicans et Candida glabrata et contre des le-
vures, comme Saccharomyces carlsbergensis.
On a également constaté que les composés suivant la
présente invention étaient actifs contre le nématode vi-
vant libre Caenorhabditis elegans.
On a également constaté que les-composés suivant la présente invention étaient efficaces pour combattre des
organismes nuisibles appartenant aux insectes, aux aca-
riens et aux nématodes, dans le domaine agricole, horti-
cole, forestier, de la santé publique et des produits emmagasinés. On peut traiter utilement des parasites ou organismes nuisibles du sol et des récoltes végétales, y compris les céréales (par exemple le blé, l'orge, le mals et le riz), les légumes (par exemple le soja), les
fruits (par exemple les pommes, les raisins et les ci-
trus), comme aussi les récoltes à racines ou tubercules
(par exemple betterave sucrière, pomme de terre).
De manière plus particulière encore, la demanderes-
se a découvert que les composés suivant la présente in-
vention étaient actifs, contre par exemple, des aphis et
des mites des fruits, tels que les suivants: Aphis fa-
bae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotet
tix cincticeps, Nilp2arvata lugense Panonychus ulmi, Pho-
rodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urti-
cae et des membres des genres Trialeuroides; des némato-
des, comme des membres des genres Aphelencoides, Globode-
ra, Heterodera, Meloidogyne et Panaellus; des lépidop-
tères,-tels que Heliothis, Plutella et Spodo2tera; des charençorsdu grain, comme Anthonomus grandis et Sitophilus granarius; des ténébrions, tels que Iribolium castaneum;
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des mouches, comme Musca domestica; des fourmis du genre solénopsis; des adèles; Pear psylla; Thrips tabaci; des
blattes comme Blatella germanica et Periplaneta america-
na et des moustiques comme Aedes aegypti.
La présente invention a par conséquent pour objet des composés répondant à la formule partielle (I) telle que précédemment définie, que l'on peut utiliser à titre d'antibiotiques. De manière plus particulière, on peut utiliser ces substances pour le traitement d'animaux et
d'êtres humains infestés d'endoparasites, d'ectoparasi-
tes et/ou à infestations fongiques et également dans la
domaine agricole, horticole ou forestier, à titre de pes-
ticides, pour combattre des insectes, das acariens et des nématodes nuisibles. On peut également les utiliser de
manière générale comme pesticides pour combattre ou mal-
triser le développement d'organismes nuisibles en d'autres
circonstances, par exemple dans les magasins, les immeu-
bles ou d'autres pièces publiques ou endroits o se logent les organismes nuisibles en question. En général, on peut appliquer les composés soit à l'h8te (animal ou être
humain ou plante ou tout autre végétation) ou aux orga-
nismes nuisibles ou à leur biotope. On préfère particu-
lièrement les facteurs A, B, C, D, E et F telsque précé-
demment définis. On peut présenter les composés suivant
l'invention sous forme de compositions convenant à l'ad-
ministration de toute manière commode pour l'usage en mé-
decine humaine ou en médecine vétérinaire et, par consé-
quent, l'invention a également pour objet des composi- -
tions pharmaceutiques qui comprennent un composé suivant l'invention adapté à l'usage en médecine humaine ou en
médecine vétérinaire. Les compositions de ce genre peu-
vent être présentées pour l'usage d'une manière classi-
que à l'aide d'un ou de plusieurs excipients ou véhicu-
les appropriés.
Les compositions suivant la présente invention en-
globent celles qui se présentent sous une forme spécia-
lement destinée à l'administration par la voie parenté-
rale (y compris l'administration intramammaire), orale, rectale, topique ou sous forme d'implant. Lorsqu'on l' incorpore à une composition dont on exige qu'elle soit
stérile, par exemple des injections (y compris des prépa-
rations intramammaires), des collyres ou gouttes ophtal-
miques, des pommades et des implants, l'ingrédient actif
doit lui-même être fabriqué de manière aseptique ou sté-
rilisé après sa fabrication par mise en oeuvre de procé-
dés comme une irradiation par des rayons gamma ou une
exposition à l'oxyde d'éthylène.
On peut présenter les composés conformes à l'inven-
tion sous une forme convenant à l'usage en médecine vété-
rinaire ou en médecine humaine par injection et on peut les présenter sous la forme de doses unitaires, dans des ampoules, ou dans d'autres récipients contenant des doses
unitaires, ou encore dans des récipients qui en contien-
nent des doses multiples, avec un conservateur addition-
nel si cela se révèle nécessaire. Les compositions des-
tinées à l'injection peuvent se présenter sous la forme
de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des vé-
hicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents
de mise en composition, comme des agents de mise en sus-
pension, de stabilisation, de solubilisation et/ou de dis-
persion. L'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre stérile destinée à être ajoutée à
un véhicule stérile en vue de la reconstitution du médi-
cament avant son emploi, par exemple de l'eau apyrogène,
stérile. Comme véhicules huileux, on peut citer des al-
cools polyhydroxylés et leurs esters, comme des esters
de glycérol, des acides gras, des huiles végétales, com-
me l'huile d'arachide ou l'huile de graines de coton, n10 2570390 des huiles minérales, comme la paraffine liquide et 1' oléate d'éthyle et d'autres composés similaires. On peut
également utiliser d'autres véhicules, comme le propylè-
ne glycol. On peut également présenter les compositions destinées à l'usage en médecinevétérinaire sous la for-
me de préparations intramammaires dans des bases à libé-
ration prolongée ou à libération rapide de la substance
médicamenteuse et elles peuvent se présenter sous la for-
me de suspensions ou de solutions stériles dans des vé-
hicules aqueux ou huileux. Les véhicules huileux peuvent
être, par exemple, ceux décrits plus haut et peuvent éga-
lement contenir un agent de mise en suspension ou un agent épaississant, comme des paraffines molles ou dures, la cire d'abeille, la 12-hydroxystéarine, l'huile de ricin
hydrogénée, des stéarates d'aluminium, ou le monostéara-
te de glycéryle. On peut incorporer des agents tensio-
actifs non ioniques, cationiques ou anioniques, classi-
ques, seuls ou en combinaison, à la composition.
Les composés conformes à la présente invention peu-
vent également se présenter pour l'usage en médecine hu-
maine ou en médecine vétérinaire, sous une forme qui con-
vient à l'administration par la voie orale, par exemple sous la forme de solutions, de sirops ou de suspensions,
ou sous la forme d'une poudre sèche destinée à être in-
corporée à de l'eau ou à tout autre véhicule en vue de
la reconstitution du médicament avant son emploi, éven-
tuellement avec addition d'agents colorants et de sapidi-
té. On peut également utiliser des compositions solides,
comme des comprimés, des gélules, des pilules, des pas-
ties, des bols, des poudres, des pâtes ou des granules.
Les compositions solides et liquides destinées à l'
administration par la voie orale peuvent se préparer se-
lon des procédés bien connus des spécialistes de la tech-
nique. Des compositions de ce genre peuvent également con-
tenir un ou plusieurs excipients et/ou véhicules pharma-
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ceutiquement acceptables qui peuvent se trouver sous for-
me solide ou liquide. A titre d'exemples de véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables, appropriés à l'emploi sous forme de doses solides, on peut citer des liants (par exemple amidon de mais prégélatinisé, poly- vinylpyrrolidone ou hydroxypropylméthylcellulose); des charges (par exemple lactose, cellulose microcristalline ou phosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc ou silice); des agents de désintégration (par exemple amidon de pomme de terre ou glycolate d'amidon sodique); ou des agents mouillants
(par exemple laurylsulfate de sodium). Les comprimés peu-
vent être enrobés par mise en oeuvre de procédés bien con-
nus des spécialistes de la technique. Comme exemples d' additifs pharmaceutiquement acceptables appropriés à l' usage sous des formes de dosage liquides,on peut citer des agents de mise en suspension (par exemple sirop de
sorbitol, méthylcellulose ou graisses comestibles hydro-
génées); agents émulsifs (par exemple lécithine ou gomme d'acacia); véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'
amande, esters hui-leux ou alcool éthylique); et des con-
servateurs (par exemple-p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou acide sorbique); des agents de stabilisation et de solubilisation pouvant également être incorporés
aux compositions en question.
On peut préparer des pâtes destinées à l'administra-
tion par la voie orale par mise en oeuvre de procédés bien
connus des spécialistes de la technique. A titre d'exem-
ples d'additifs pharmaceutiquement acceptables appropriés que l'on peut utiliser dans des compositions de pâte, on
peut citer des agents de mise en suspension ou de gélifica-
tion, par exemple distéarate d'aluminium ou huile de
ricin hydrogénée; agents dispersants, par exemple po-
lysorbates, véhicules non aqueux, par exemple huile d'
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arachide ou esters huileux; agents de stabilisation et
de solubilisation. Les composés suivant la présente in-
vention peuvent également s'administrer en médecine vé-
térinaire en les incorporant à la nourriture solide ou liquide quotidienne des animaux, par exemple comme compo- sants de l'alimentation quotidienne de l'animal ou de son
eau de boisson.
Aux fins d'administration par la voie buccale, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, de potes ou de pastilles que l'on fabrique et présente de
manière classique.
On peut également administrer les composés suivant
la présente invention par la voie orale en médecine vété-
rinaire sous la forme d'une potion liquide qui se présen-
* te, par exemple, comme une solution, suspension ou dis-
persion de l'ingrédient actif en association avec un vé-
hicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les composés suivant l'invention peuvent également se présenter sous la forme de suppositoires, par exemple contenant une base pour suppositoiresclassique destinée
à l'usage en médecine humaine ou en'médecine vétérinaire.
Les composés suivant la présente invention peuvent
également se présenter sous une forme convenant à l'admi-
nistration par la voie topique, pour l'usage en médecine humaine et en médecine vétérinaire, comme des pommades, des crèmes, des lotions, des poudres, des pessaires, des
sprays, des bains, des aérosols ou des gouttes (par exem-
ple des gouttes ophtalmiques ou nasales). Les pommades et les crèmes peuvent, par exemple, être composées avec une base aqueuse ou huileuse en recourant à l'addition d' agents épaississants et/ou gélifiants appropriés. Les pommades destinées à être administrées à l'oeil peuvent
se fabriquer d'une manière stérile en utilisant des compo-
sants stérilisés.
Des lotions peuvent être composées avec une base aqueuse-ou huileuse et contiennent également, en général, un ou plusieurs agents émulsifs, agents stabilisants, agents dispersifs, agents de mise en suspension, agents épaississants ou agents colorants.
Des poudres peuvent être formées à l'aide de n'impor-
te quelle base pulvérulente appropriée.
Des gouttes peuvent être composées avec une base
aqueuse ou non aqueuse et comprennent également un ou plu-
sieurs agents dispersifs, agents stabilisants, agents so-
lubilisants ou agents de mise en suspension. Elles peu-
vent également contenir un conservateur.
Pour l'administration par la voie topique par inha-
lation, on peut fournir les composés conformes à la pré-
sente invention à des fins destinées à l'usage en médeci-
ne vétérinaire ou en médecine humaine, sous la forme d'
un spray d'aérosol ou d'un produit destiné à être adminis-
tré par l'intermédiaire d'un insufflateur.
Les composés suivant la présente invention peuvent
s'administrer en combinaison à d'autres ingrédients phar-
maceutiquement actifs. Les doses quotidiennes totales des
composés suivant l'invention que l'on utilise tant en mé-
decine humaine quen médecine vétérinaire# varient dans la gamme de 1 à 2000>lg/kg de poids corporel, de préférence
de 10 à 1000 >ig/kg de poids corporel, plus avantageuse-
ment encore de 100 à 500 2g/kg de poids corporel et peu-
vent s'administrer en doses subdivisées, par exemple de
1 à 4 fois par Jour.
On peut présenter les composés conformes à la présen-
te invention de n'importe quelle manière commode pour 1' usage en horticulture ou en agriculture et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également aux
compositions comprenant un composé suivant la présente in-
vention qui sont adaptées à l'usage horticole ou agricole.
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Ces compositions comprennent des types secs ou liquides, par exemple des poussières, comprenant des concentrés ou
bases pour poussières, des poudres, comprenant des pou-
dres solubles ou mouillables, des granules, y compris des microgranules et des granules dispersibles, des bou- lettes ou des grains, des produits fluides, des émulsions,
comme des émulsions diluées ou des concentrés émulsifia-
bles, des bains, comme des bains pour racines et des bains pour semences, des apçr ts pour semences, des grains ou
boulettes pour semences, des concentrés d'huile, de solu-
tions d'huile, des injections, par exemple des injections
pour souches, des sprays, des fumées et des brouillards.
Généralement, des compositions de ce genre compren-
nent le composé en association avec un diluant ou véhicu-
le approprié. Ces véhicules peuventse présenter sous la forme liquide ou solide et être destinés à faciliter 1' application du composé, que ce soit en le dispersant à 1' endroit o il doit être appliqué, ou. que ce soit pour fournir une composition qui peut être transformée par 1'
utilisateur en une préparation dispersible. Des composi-
tions de ce genre sont bien connues des spécialistes de la technique et peuvent être préparées par mise en oeuvre
de procédés classiques, tels que, par exemple, en mélan-
geant et/ou en broyant le ou les ingrédients actifs en même temps que le véhicule ou le diluant, par exemple le
véhicule solide, le solvant ou l'agent tensio-actif.
On peut choisir des véhicules solides appropriés à
la confection de compositions comme des poudres, des gra-
nulés et des poussières, par exemple, parmi les charges minérales naturelles, comme la terre à diatomées, le talc, la kaolinite, la montmorillonite, la pyrophyllite et l'
attapulgite. Si on le souhaite, de l'acide silicique for-
tement dispersé ou des polymères absorbants fortement dispersés peuvent être incorporés à la composition. Les
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véhicules absorbeurs granulés que l'on peut utiliser peu-
vent être poreux (par exemple pierre ponce, brique pilée,
sépiolite ou bentonite), ou non poreux (par exemple cal-
cite ou sable). A titre de matièresprégranulées, appro-
priées que l'on peut utiliser et qui peuvent être de na- ture organique ou inorganique,onpeut citer la dolomie et
des résidus de végétaux broyés.
Comme solvantsappropriés à utiliser comme véhicules ou diluants, on peut citer des hydrocarbures aromatiques,
des hydrocarbures aliphatiques, des alcools et des gly-
cols ou leurs éthers, des esters, des cétones, des amides d'acides$ des solvants fortement polaires, l'eau et des
huiles végétales éventuellement époxydées.
Les compositions en question peuvent également con-
tenir, seuls ou en combinaison, des agents tensio-actifs non ioniques, cationiques ou anioniques, classiques, par exemple | | |
